寻找阿喀琉斯之踵！Nature | 整合蛋白质组学研究揭示“癌症之王”治疗新靶点
景杰学术/解读
编者按：2019年，蛋白质组学领域成果涌现，2月中国凤凰中心贺福初院士等在Nature发表重要研究成果，首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝癌精准治疗的新靶点。4月Cell发表了贝勒医学院章冰教授等，运用蛋白质组学、基因组学、磷酸化组学等技术，首次对结直肠癌的蛋白基因组进行详尽的分析，揭示了新的生物标记物、药物靶标和肿瘤抗原......今天给大家带来近期发表在Nature的文章，通过整合的蛋白质组学技术，突破性发现胰腺癌治疗靶点和诊断标志物。
近日，国际知名期刊Nature上在线发表了南方科技大学田瑞军教授课题组与美国加州索尔克生物学研究所等多家单位合作在胰腺癌诊断和治疗方面的突破性研究成果。研究通过整合的蛋白质组学研究，发现白血病抑制因子（LIF）是介导胰腺星状细胞和胰腺癌细胞信息传递的关键旁分泌因子。降低LIF能够显著的延缓肿瘤细胞的发展进程，LIF阻断剂联合吉西他滨（Gem）用药，能显著增加PCCs的化学敏感性，以及促进PCCs的凋亡，从而延长PDAC小鼠的生存期。
此外研究还发现，胰腺中LIF的异常高表达仅限于病理条件，在正常细胞中几乎不存在；而外周血当中LIF水平的变化与肿瘤对治疗的反应具有较强的相关性。总的来说，上述发现不但揭示了LIF在PDAC发展进程中的关键作用，并且能够作为有效的治疗靶点和循环标志物，具有较大的医学转化潜力。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具侵袭性的消化道恶性肿瘤。然而由于目前诊断的效率低下以及较强的耐药性，病人的生存期普遍较短，常常被人称为“癌症之王”。预计到2030年，PDAC将成为癌症死亡的第二大原因（Rahib等人，2014年）。
胰腺星状细胞（PSCs）的持续活化、致密间质的形成、以及PSCs与胰腺癌细胞（PCCs）的旁分泌信息传递，是加剧肿瘤的发展、转移以及耐药性的产生的三个重要因素。为了全面研究PSCs和PCCs之间的旁分泌信息传递，作者通过整合酪氨酸磷酸化蛋白质组、分泌蛋白质组以及免疫沉淀-质谱（IP-MS）等方法，发现白血病抑制因子（LIF）可能是一个关键的旁分泌效应因子（图1a-e）。
图1、整合的蛋白质组学分析证实LIF是PDAC发展过程中一个关键的旁分泌因子
LIF是一种多效性的细胞因子，之前的研究显示它既调节胚胎和成人的细胞分化、增殖和存活，也参与癌症的发展。在本研究中，作者先后通过体内和体外实验，证实LIF参与了PDAC的发病过程——在病理状态下，活化的PSCs分泌出大量的LIF，后者与PCCs上的膜受体（LIFR+IL6ST）结合后，显著地激活了下游的STAT3（图1f-j）。
为了深入评估LIF以及LIFR信号传导对PDAC生理发展过程的重要性，作者构造了Lifr复合突变小鼠（KPf/fCL）。研究发现，与野生型小鼠相比，复合突变小鼠的总体生存期有显著地延长。而同时使用吉西他滨（Gem）则能进一步延长生存期（图2a），并且显著地降低PCCs的数量（图2b）。而进一步组织病理学检测，发现在相同的发育时间点下，Lifr缺陷小鼠的胰腺组织中具有更少的PCCs和活化的PSCs（图2c-e）。上述遗传学研究均表明，LIF对PCCs的作用主要是促进肿瘤发展，而非促进肿瘤发生。
图2、LIF通过作用于PCCs来影响肿瘤的发展
为了评估LIF作为治疗靶点的效力，作者还使用LIF阻断剂（一种中和单克隆抗体）来处理KPf/fCL小鼠。结果发现，不论是单独使用LIF阻断剂或Gem，还是与Gem联合用药，KPf/fCL小鼠的总体生存率均有显著提高，其中联合用药的生存期最长，再次证明了LIF在PDAC发展和耐药中的重要作用（图3a，b）。而进一步探索发现，导致上述治疗效益的原因可能是由于LIF被阻断后，PCCs加速分化成侵袭性更小并且药物敏感性更高的细胞类型（图3c-f）。
图3、LIF阻断能够影响PCCs的分化，从而提高PDACs的治疗收益
最后，作者先利用KPf/fCL小鼠模型以及77例PDAC病人的组织，证实LIF的表达水平与PDAC病理发展过程存在显著的正相关（图4a和b），并与总体生存率呈现显著的负相关（图4c）。随后作者进一步通过超灵敏ELISA评估了病人血液中的LIF水平，并与美国FDA唯一批准的临床生物标志物CA19-9进行了比较，表明LIF是一个独立的、优于CA19-9的指标（图5d-f）。此外，血液和原发组织中的LIF升高现象仅限于PDAC中，而其他常见实体癌中则没有观测到。上述结果强调了LIF是监测PDAC病理发展和/或治疗反应的一个非常具有转化潜力的生物标记物。
图4、LIF可以作为PDAC监测的生物标志物
在本研究中，作者将多种蛋白质组学技术相结合，系统地研究了PSCs和PCCs之间的旁分泌信息传递，鉴定出LIF这一关键因子。随后一系列功能性研究揭示了LIF在驱动肿瘤发展和化疗耐药性方面的生理意义，以及在转化医学领域的重要价值。
参考文献：
Yu Shi, et al., 2019, Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring. Nature.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1130-6#article-info
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